Başlangıcından beri göksel melek ordusu ve Yeraltının derinliklerinden gelen iblis sürüleri, var olan her şeyin geleceği için sonsuz bir savaş yürütüyor. Şimdi bu savaş, insanların dünyası Sanctuary'de devam ediyor. İyilik ve kötülük güçleri, insanlığı kendi taraflarına çekmek amacıyla ölümlülerin ruhları için gizli bir savaş veriyorlar. Bu, insanlığın kaderini sonsuza dek değiştirecek Günah Savaşı'nın hikayesidir. Kötülük taraftarları tarikatı Üçüncü Kiliseyi yok etmeyi amaçlayan Uldissian, bilinçsizce ona Işık Katedrali'nden gizemli peygamber Inarius yardım ediyor. Sanctuary'nin eski görkemini yeniden canlandırma arzusuna kapılan Inarius, Uldissian'ı iki en büyük dini kültü alaşağı etme cüretkar girişimine itiyor; ancak dünyanın kaderi için başka bir oyuncu gizlice oyuna müdahale ediyor. Bir zamanlar Inarius'un sevgilisi olan şeytan Lilith, Uldissian'ı kendi piyonuyla oynayarak insan soyunu nephalem ordusuna dönüştürmeyi planlıyor—herhangi bir melek veya iblisten üstün güçlere sahip ilahi varlıklar, tüm kainatı alt üst edebilecekler ve Lilith'i en yüksek varlık konumuna yükseltecekler.